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Endocrinologie de la reproduction Suggérer par mail
La fonction reproductrice normale dépend d'inter-actions complexes entre glandes endocrines et organes cibles. Une fonction normale est essentielle pour le développement sexuel à la puberté et aux processus cycliques de l'ovulation et de la menstruation.
L'hypothalamus secrète un petit peptide, la gonadolibérine (GnRH) également nommée hormone de libération de la lutéinostimuline, qui contrôle la libération par l'antéhypophyse de l'hormone lutéinisante gonadotrophine (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH). La LH et la FSH entraînent la maturation de l'ovule et stimulent la sécrétion d'oestrogènes et de progestérone à partir des ovaires.

Les oestrogènes et la progestérone sont des composés polycycliques dérivés (avec des atomes carbones disposés en 4 anneaux) du cholestérol. Dans le sang circulant, elles sont pratiquement toujours liées à diverses protéines plasmatiques. Seules les formes libres liées semblent être biologiquement actives. Elles stimulent les organes cibles de l'appareil reproducteur (c.-à-d. les seins, l'utérus et le vagin) et elles exercent un rétrocontrôle sur l'unité hypothalamo-hypophysaire du SNC, inhibant et stimulant la sécrétion de gonadotrophine.

En pratique toutes les hormones sont sécrétées lors de pics ou selon un mode pulsatile à des intervalles de 1 à 3 h, de sorte que les descriptions des modèles hormonaux sont des représentations idéalisées. L'interprétation clinique d'une valeur unique d'un taux hormonal doit tenir compte de ces variations.

Sécrétion hormonale : de l'enfance à la puberté

Les taux de LH et de FSH sont élevés à la naissance, mais chutent à des taux très bas en quelques mois, et restent bas pendant la prépuberté, la FSH étant légèrement plus élevée que la LH.
Les taux d'androgènes surrénaliens DHEA et sulfates de DHEA commencent à augmenter plusieurs années avant la puberté. Ces augmentations peuvent être importantes pour le début de la croissance des poils pubiens et axillaires (c.à d. l'adrénarche) et pour les autres événements de la puberté. Puisque les valeurs d'ACTH et de cortisol n'augmentent pas pendant cette phase, le début de la sécrétion des androgènes surrénaliens pourrait être stimulé par un peptide hypophysaire non identifié.

Les mécanismes responsables du début de la puberté ne sont pas clairs. Des commandes centrales pourraient inhiber la production pulsatile de GnRH pendant l'enfance puis stimuler sa libération pour induire la puberté au cours la phase précoce de l'adolescence.

Au début de la puberté, une diminution de la sensibilité de l'hypothalamus aux hormones sexuelles entraîne une augmentation de la sécrétion de LH et de FSH, qui stimule la sécrétion des hormones sexuelles (en particulier des oestrogènes) et le développement des caractères sexuels secondaires. La sécrétion de LH et de FSH n'augmente initialement qu'au cours du sommeil et, par la suite, tout au long du nycthémère. Les caractéristiques des augmentations du niveau basal de LH et de FSH sont différentes chez les garçons et chez les filles, mais dans les 2 cas la LH augmente plus que la FSH.

Puberté

Séquence des processus de maturation par lesquels un enfant se transforme en adulte.
Les modifications physiques de la puberté se produisent de manière séquentielle pendant l'adolescence. L'apparition d'un bourgeon mammaire chez les filles représente habituellement le premier changement visible, suivi de près par l'apparition de poils pubiens et axillaires.

Le ménarque (premier cycle menstruel d'une femme) survient environ 2 ans après le développement des seins. La poussée staturale associée à la puberté débute même typiquement avant la formation du bourgeon mammaire, mais elle est rarement reconnue. Les filles atteignent leur vitesse de croissance max tôt, avant même l'apparition des premières règles ; après le ménarque, le potentiel de croissance est limité. La morphologie change et le pourcentage de graisse corporelle croît.

L'âge du début de la puberté est variable et semble être influencé par l'état général, la nutrition, les conditions socio-économiques et les facteurs génétiques. Dans les pays industrialisés, l'âge de la puberté s'est régulièrement abaissé ; p. ex. en Europe occidentale, entre 1850 et 1950, une baisse de l'âge des premières règles de 4 mois par décennie a été observée, mais pendant les 4 dernières décennies, elle n'a pas baissé. Une obésité modérée pour l'âge est associée à des premières règles plus précoces, alors qu'un retard d'apparition des premières règles est très fréquemment observé chez les jeunes filles très maigres et dénutries. Ces observations suggèrent qu'un poids corporel critique est nécessaire à l'apparition des premières règles. Un développement pubertaire plus précoce est aussi observé chez les jeunes filles citadines, chez les jeunes filles aveugles et chez celles dont les mères ont connu une maturation sexuelle précoce.

Développement du follicule ovarien

Au cours de la 6e semaine du développement foetal, les cellules germinales primordiales (ovogonies) migrent par des mouvements amibiens de leur lieu d'origine dans le sac vitellin vers les crêtes génitales (les ovaires primitifs). Les ovogonies prolifèrent activement par division mitotique jusqu'au 4e mois, après quoi la majeure partie d'entre eux évoluent vers l'atrésie. Au cours du 3e mois, certaines cellules commencent à privilégier la méiose à la mitose et, au 7e mois, toutes les cellules vivantes sont bloquées au stade diplotène de la prophase méiotique ; ces cellules représentent les ovocytes primaires. Entre le 7e et le 9e mois, l'ovaire foetal est organisé et chaque ovocyte fait partie d'un follicule primordial qui est composé d'une membrane basale, d'une strate unique de cellules épithéliales malpighiennes, de la granuleuse et d'un ovocyte. Les follicules primordiaux constituent le « pool » des follicules restants et sont soit inclus dans un « pool » de croissance (à partir duquel se développent tous les follicules matures), soit voués à l'atrésie. Les mécanismes qui activent la croissance du follicule et de l'ovocyte sont peu clairs, mais ne nécessitent pas de gonadotrophines.

La femme naît avec un nombre limité d'ovules dont 99,9 % seront éliminés par atrésie. Le fait que chaque ovocyte reste arrêté dans la prophase méiotique jusqu'à l'ovulation en fait l'une des cellules qui vit le plus longtemps dans l'organisme humain (de l'embryon jusqu'à 50 ans environ). Cette longue espérance de vie peut être responsable de l'augmentation de l'incidence des grossesses génétiquement anormales chez les mères âgées.

Tout au long de la période de fécondité d'une femme, plusieurs follicules du « pool » de croissance participent à chaque cycle, mais un seul d'entre eux est habituellement sélectionné pour l'ovulation.

Il se transforme en un follicule De Graaf (pré-ovulatoire), qui peut répondre au pic de LH du milieu de cycle. Le mécanisme de sélection est inconnu.

Le follicule De Graaf contient un antrum (cavité pleine de liquide), créé par les cellules de la granulosa en prolifération qui sécrètent du liquide et des mucopolysaccharides. L'accroissement du diamètre du follicule est principalement dû à l'accumulation de liquide folliculaire sous le contrôle de la FSH, qui induit aussi l'apparition de récepteurs spécifiques de la LH dans les cellules de la granulosa. Les récepteurs de la LH sont responsables de la stimulation de la sécrétion de progestérone précédant l'ovulation et de la sécrétion continue de progestérone pendant la phase lutéale. Les cellules de la granuleuse qui se trouvent à l'intérieur du follicule développent des récepteurs membranaires spécifiques de la prolactine, qui diminuent en nombre pendant la maturation du follicule ; leur rôle physiologique est peu clair.

Cycle menstruel

La menstruation représente la décharge vaginale cyclique, à peu près mensuelle, de l'endothélium desquamé, qui survient pendant toute la vie reproductive d'une femme ; la décharge de sang est appelée menstruation ou flux menstruel.

Le premier jour des menstruations est le jour 1 du cycle menstruel. La durée moyenne de l'hémorragie menstruelle est de 5 (±2) j. La durée moyenne du cycle menstruel est de 28 j, mais seuls 10-15 % des cycles durent exactement 28 j ; la variation physiologique de la durée d'un cycle ovulatoire est d'environ 25 à 36 j. Habituellement, la variation est max et les intervalles intermenstruels sont les plus longs au cours des années qui suivent immédiatement le ménarque et celles qui précèdent la ménopause, quand les cycles anovulatoires sont les plus fréquents. La perte sanguine moyenne pour un cycle est de 130 ml (intervalle, 13-300 ml) et est habituellement max au deuxième jour. Une serviette ou un tampon hygiénique absorbent au max 20 à 30 ml. Le sang menstruel ne coagule habituellement pas (sauf si l'hémorragie est abondante) probablement en raison de la présence d'une fibrinolysine et d'autres facteurs inhibant la coagulation.

Le cycle menstruel peut être divisé en 3 phases sur la base des événements endocriniens. La phase folliculaire (pré-ovulatoire) va du premier jour des menstruations jusqu'au jour précédent le pic pré-ovulatoire de LH ; sa durée est la plus variable de toute la phase. Pendant la première moitié de cette phase, la sécrétion de FSH est légèrement augmentée, favorisant la croissance d'un groupe de 3 à 30 follicules qui ont été recrutés pour une croissance accélérée pendant les derniers jours du cycle précédent. Quand les niveaux de FSH diminuent, un des follicules est sélectionné pour l'ovulation ; il évolue vers la maturation tandis que les autres sont voués à l'atrésie. L'élévation des taux de LH est lentement progressive et commence 1 à 2 j après l'ascension de la FSH. La sécrétion ovarienne d'oestrogènes et de progestérone reste relativement stable et basse pendant cette période.

Environ 7 à 8 j avant le pic pré-ovulatoire, la sécrétion ovarienne d'oestrogènes, en particulier d'oestradiol, commence à augmenter lentement, puis elle subit une accélération et culmine habituellement le jour du pic de LH. Cette ascension du taux d'oestrogènes s'associe à une ascension lente mais régulière du taux de LH et à une chute de celui de la FSH. Les niveaux de LH et de FSH peuvent être divergents car la sécrétion de FSH est préférentiellement inhibée par les strogènes (comparativement à la sécrétion de LH) et est spécifiquement inhibée par l'inhibine. Juste avant le pic de LH, le taux de progestérone commence aussi à augmenter de manière significative.

Pendant la phase ovulatoire, une série d'événements endocriniens complexes aboutissent à une libération massive, pic pré-ovulatoire, de LH par l'hypophyse. Le pic de LH est en partie déterminé par le feedback positif d'oestrogènes. Une discrète élévation simultanée de la sécrétion de FSH est aussi observée, mais sa signification reste obscure. Tandis que les taux de LH croissent, les taux d'oestradiol baissent, mais les concentrations de progestérone poursuivent une courbe ascendante. Le pic de LH dure typiquement 36 à 48 h, et comprend plusieurs pics correspondant à une sécrétion pulsatile de LH. Ce pic, qui entraîne une maturation complète du follicule, est nécessaire à la libération de l'ovule par le follicule pré-ovulatoire mature, qui survient 16 à 32 h après le pic. Les mécanismes de l'ovulation ne sont pas clairs.

Pendant le pic de LH, le follicule pré-ovulatoire gonfle et distend l'épithélium ovarien. Un stigma ou tache avasculaire apparaît à la surface du follicule. Une petite vésicule se forme sur le stigma, la vésicule se rompt et le cumulus est expulsé (l'ovocyte avec quelques cellules de la granulosa). La sécrétion de prostaglandines par le follicule, peutêtre sous le contrôle de LH et/ou FSH, semble jouer un rôle essentiel dans le processus ovulatoire. Les enzymes protéolytiques des cellules de la granulosa et des cellules épithéliales situées en regard du follicule pré-ovulatoire, peuvent être importantes. L'ovocyte reste dans la prophase méiotique même après le pic de LH. Pendant les 36 h après le pic de LH, l'ovocyte complète sa première division méiotique au décours de laquelle chaque cellule ne reçoit que 23 des 46 chromosomes de la cellule originale et le premier globule polaire est expulsé. La 2e division méiotique au cours de laquelle chaque chromosome se divise longitudinalement en paires identiques ne survient pas et le second globule polaire n'est expulsé que si l'oeuf est pénétré par un spermatozoïde.

Dans la phase lutéinique (post-ovulatoire), les cellules de la granuleuse et de la thèque, qui forment le follicule, se réorganisent pour former le corpus luteum (corps jaune), dont la phase tire son nom. La durée de cette phase est la plus constante, pendant 14 j chez les femmes non enceintes et finissant le premier jour des menstruations. La durée correspond à la vie fonctionnelle du corps jaune qui sécrète de la progestérone et de l'oestradiol pendant près de 14 j, puis dégénère, à moins qu'une grossesse ne survienne. Le corps jaune favorise l'implantation de l'oeuf fécondé en sécrétant des quantités croissantes de progestérone, jusqu'à un max d'environ 25 mg/j, 6 à 8 j après le pic de LH. Le pouvoir thermogène de la progestérone entraîne une élévation de la température corporelle d'au moins 0,5 °C pendant la phase lutéale, élévation qui persiste jusqu'aux règles. La régulation de l'espérance de vie du corps jaune est peu comprise, mais les prostaglandines et le facteur de croissance insuline-like II peuvent être impliqués.

En cas de fécondation, l'oeuf fécondé sécrète l'hormone gonadotrophine chorionique (hCG) qui permet le maintien du corps jaune jusqu'à ce que l'unité foetoplacentaire se suffise à ellemême. L'hCG ressemble structurellement et fonctionnellement à la LH ; cependant, les tests de grossesse utilisent typiquement les Ac spécifiques de la sous-unité b de la hCG, et les réactions croisées avec la LH, si elles existent, sont minimes.

Pendant la majeure partie de la phase lutéinique, les niveaux de LH et de FSH circulant diminuent et sont bas, pour recommencer à augmenter avec les menstruations (cycles successifs).

Modifications cycliques des autres organes cibles de l'appareil reproducteur

Endomètre : les modifications cycliques dans l'endomètre culminent pendant le saignement menstruel. L'endomètre, qui est constitué de glandes et d'un stroma, a 3 strates : la couche basale, la couche spongieuse intermédiaire et la couche superficielle de cellules épithéliales compactes qui revêt la cavité utérine. La couche basale n'est pas desquamée pendant les menstruations et régénère les 2 autres strates qui sont desquamées. Les modifications histologiques pendant les cycles menstruels sont caractéristiques et les biopsies de l'endomètre peuvent être utilisées pour établir de manière précise la phase du cycle et affirmer la réponse tissulaire aux stéroïdes gonadiques.

Au début de la phase folliculaire, l'endomètre est mince (environ 2 mm), avec des glandes minces et étroites revêtues d'un épithélium cylindrique. Le stroma est compact. Quand les niveaux d'oestradiol augmentent à la fin de la phase folliculaire, l'endomètre s'épaissit rapidement et progressivement, avec de nombreuses mitoses (c.-à-d. régénération de la couche basale) jusqu'à atteindre une épaisseur de 11 mm, la muqueuse s'épaissit et les glandes tubulaires s'allongent et deviennent spiraliformes. L'endomètre peut être observé par échographie transvaginale ; il a typiquement un aspect trilaminaire dans cette phase puis devient homogène après l'ovulation.

Pendant la phase lutéinique, les glandes tubulaires, sous l'influence de la progestérone, se dilatent, se remplissent de glycogène, deviennent sécrétoires, et augmentent la vascularisation du stroma. Lorsque les taux d'oestradiol et de progestérone chutent pendant la phase lutéale tardive, le stroma devient de plus en plus oedémateux, une nécrose de l'endomètre et des vaisseaux sanguins survient, et une hémorragie endométriale en résulte.

Col utérin : la vascularisation, la congestion, l'oedème et la sécrétion muqueuse augmentent progressivement pendant la phase folliculaire. L'orifice externe du col s'ouvre jusqu'à un diamètre de 3 mm au moment de l'ovulation, puis se referme jusqu'à 1 mm. La quantité de glaire cervicale est multipliée par un coefficient compris entre 10 et 30 sous l'influence des taux croissants d'oestrogènes. Les caractéristiques de la glaire cervicale peuvent être utilisées cliniquement pour évaluer le stade du cycle et l'état hormonal de la patiente. L'élasticité de la muqueuse augmente, avec arborisation en feuille de fougère du mucus desséché sur une lame examinée au microscope, qui devient plus évidente peu avant l'ovulation. Une cristallisation en feuille de fougère indique une augmentation du taux de NaCl dans la glaire cervicale en réponse à la stimulation oestrogénique. Pendant la phase lutéale, sous l'influence de la progestérone, la glaire cervicale s'épaissit, devient moins aqueuse et perd son élasticité et sa capacité à cristalliser.

Vagin : la prolifération et la maturation de l'épithélium vaginal sont aussi influencées par les oestrogènes et la progestérone. Au début de la phase folliculaire, quand le taux des sécrétions ovariennes d'oestrogènes est faible, l'épithélium vaginal est mince et pâle. Pendant la phase folliculaire, quand le taux d'oestrogènes croît, l'épithélium vaginal s'épaissit et les cellules malpighiennes mûrissent et se kératinisent. Pendant la phase lutéale, le nombre de cellules intermédiaires prékératinisées augmente et le nombre de GB et de débris croît au fur et à mesure que les cellules malpighiennes matures desquament. Les modifications de l'épithélium vaginal peuvent être quantifiées histologiquement et peuvent être un bon indice qualitatif de la stimulation oestrogénique.

Régulation neuro-endocrinienne du cycle menstruel

La sécrétion pulsatile de LH et de FSH est déterminée par la sécrétion pulsatile de GnRH. La fréquence et l'amplitude des pulsations LH et FSH sont modulées par les hormones ovariennes et varient pendant le cycle menstruel. Aucune hormone de libération spécifique de FSH n'a pu être identifiée. Des arguments tendent à démontrer que LH et FSH peuvent être mises en évidence dans la même cellule, aussi la libération différentielle de LH et de FSH doitelle dépendre d'interactions des différents facteurs (p. ex. GnRH, oestradiol et inhibine). En outre, les diverses t (20-30 min) et de FSH (2-3 h) influent sur les niveaux circulants.

Le 17b-oestradiol représente, parmi les hormones ovariennes, l'inhibiteur le plus puissant de la sécrétion de gonadotrophines, agissant au niveau de l'hypothalamus et de l'hypophyse. L'inhibine, une hormone peptidique produite par les cellules de la granuleuse de l'ovaire, inhibe spécifiquement la production de FSH. L'ablation chirurgicale des ovaires est responsable d'une augmentation rapide des taux circulants de FSH et de LH ; l'administration d'oestradiol aux femmes hypo-oestrogéniques entraîne une chute rapide de ces taux. Cependant, pour que l'ovulation se déclenche, l'oestradiol doit aussi exercer un effet positif sur la sécrétion de gonadotrophines. Les effets de rétrocontrôle de l'oestradiol semblent dépendre à la fois de la chronologie et de la dose. Au début de la phase folliculaire, les cellules gonadotropes de l'antéhypophyse ne renferment que de petites quantités de LH et FSH prêtes à être sécrétées. L'élévation du taux d'oestradiol (produit par le follicule sélectionné) augmente la synthèse de LH et de FSH mais inhibe leur sécrétion. A la moitié du cycle, les hauts niveaux d'oestradiol exercent un effet de feedback positif ; ces niveaux, grâce à la GnRH et au niveau faible mais croissant de progestérone circulant, induisent un pic de LH. Une élévation associée au milieu du cycle de la sécrétion pulsatile de GnRH n'a pas été mise en évidence ; l'apparition du pic de milieu de cycle pourrait correspondre à une élévation rapide du nombre des récepteurs de GnRH (stimulée par les oestrogènes) présents dans les cellules gonadotropes.

La ménopause, c.-à-d. le moment où cesse la fonction cyclique de l'ovaire responsable des menstruations.
Référence msd-france.com
 
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