La médecine

Un dépistage génétique identifie les personnes qui ont un risque élevé de développer ou de donner naissance à des enfants porteurs d'anomalies génétiques. Un dépistage génétique est une procédure de routine dans le contexte de la surveillance prénatale.

Des antécédents familiaux précis doivent systématiquement être obtenus et résumés sous la forme d'un arbre généalogique. Les informations minimales à obtenir concernent 3 générations : tous les parents de premier degré (parents, fratrie, progéniture) et de second degré (tantes et oncles, grandsparents) du sujet et leur état de santé. Les antécédents familiaux compliqués requièrent des arbres généalogiques étendus. L'origine ethnique, ainsi que toute union consanguine, devra être systématiquement recherchée. Une révision des dossiers médicaux intéressants du point de vue de la génétique est nécessaire si des anomalies génétiques sont suspectées.

Nombre de diagnostics génétiques sont basés sur des signes physiques (phénotype) plutôt que sur des symptômes. Une description détaillée des signes physiques retrouvés est donc vitale, notamment chez les enfants mort-nés ou les nourrissons qui meurent peu de temps après la naissance. Les photos et les rx du corps entier doivent faire partie du dossier permanent ; ils peuvent être d'un très grand intérêt pour un futur conseil. La cryoconservation de tissus foetaux (foie, tissus contenant des fibroblastes) pour une future étude de l'ADN ou pour des études enzymatiques est aussi recommandée si la cause de la mort est inconnue. Le dépistage des porteurs se réfère généralement à l'identification des hétérozygotes (porteurs) d'anomalies récessives, autosomiques ou liées à l'X. En obstétrique, le dépistage fournit aux futurs parents des informations sur le risque que leurs enfants héritent ou non d'une anomalie génétique, pour qu'ils puissent envisager d'autres alternatives de reproduction (p. ex. diagnostic prénatal avec une interruption possible de la grossesse ou traitement des foetus affectés par une anomalie génétique, insémination artificielle si le porteur est l'homme, donation d'ovocytes si le porteur est la femme, abandon d'un projet de grossesse).
Le dépistage de tous les individus même pour les anomalies les plus courantes est impossible. Les critères importants du dépistage comprennent la disponibilité d'un test simple, précis et peu coûteux de dépistage du porteur de l'anomalie suspectée ; des données sur l'origine ethnique, raciale et géographique ; un risque accru d'une anomalie génétique spécifique ; et la disponibilité d'un traitement ou d'options reproductives pour les porteurs identifiés. Aux USA, 3 affections remplissent actuellement ces conditions : la maladie de Tay-Sachs, l'anémie à cellules falciformes, et les thalassémies. Pour les autres maladies (p. ex. hémophilie, mucoviscidose, dystrophie musculaire de Duchenne), un dépistage basé sur les antécédents familiaux peut être possible. Un rapport du National Institutes of Health a récemment recommandé le dépistage de toutes les femmes enceintes et de toutes les personnes en âge de procréer, pour la mucoviscidose. Les lignes directrices de cette recommandation sont en cours de rédaction. Les techniques moléculaires peuvent souvent évaluer le risque théorique, évitant parfois la nécessité de procédures diagnostiques invasives prénatales. Par exemple, une femme enceinte qui a un frère atteint d'hémophilie a théoriquement un risque de 50 % de porter le gène de l'hémophilie ; si le dépistage montre qu'elle n'est pas porteuse de l'anomalie, le risque pour que son enfant soit atteint d'hémophilie est presque nul. Une participation de plusieurs membres de la famille (dont les individus atteints) est parfois requise pour une évaluation plus précise du risque.

L'anémie à cellules falciformes, la maladie mendélienne la plus courante chez les noirs américains (environ 1/400), est autosomique récessive. Les personnes atteintes d'une anémie drépanocytaire sont homozygotes pour le gène mutant ; ceux atteints de maladie à cellules falciformes sont hétérozygotes (c.-à-d. qu'ils expriment les 2 gènes, tant le gène normal que celui des cellules falciformes). Une substitution unique d'un nucléotide (GAG à GTG) au niveau du 6e codon du gène de la b-globine conduit à la transcription de l'aminoacide valine (au lieu de l'acide glutamique), ce qui a pour résultat une molécule d'Hb anormale. Différents tests de dépistage d'un porteur sont disponibles ; l'électrophorèse de l'Hb doit être utilisée pour confirmer les résultats des tests de dépistage. Le diagnostic prénatal est disponible par l'analyse directe de l'ADN obtenu à partir des villosités choriales ou des cellules du liquide amniotique. Le dépistage de l'anémie à cellules falciformes chez les nouveau-nés est recommandé parce que les antibiotiques administrés de manière préventive peuvent diminuer l'incidence de l'infection, un événement souvent déclencheur des crises de falciformation.
La maladie de Tay-Sachs (une GM2 gangliosidose) est une affection autosomique récessive qui touche environ 1/3 600 enfants de parents juifs ashkénazes et cajuns américains (canadiens français). L'hexosaminidase A, qui est impliquée dans le métabolisme des gangliosides (une classe de lipides du système nerveux), est absente. La détection des porteurs est possible en mettant en évidence une réduction d'activité de niveau intermédiaire de l'hexosaminidase A dans le sérum. Cependant, pendant la grossesse ou l'utilisation de contraceptifs oraux, l'activité de l'hexosaminidase dans le sérum diminue normalement si on se réfère à l'hexosaminidase totale, ce qui peut produire un résultat faussement positif. Le dosage de l'hexosaminidase leucocytaire, qui n'est pas modifié dans ces situations, est donc recommandé. Le diagnostic prénatal est disponible par le test de mesure de l'activité de l'hexosaminidase A dans les cultures de cellules des villosités choriales ou du liquide amniotique ; l'activité de l'hexosaminidase peut également être mesurée directement dans les villosités choriales. Le diagnostic peut parfois être porté par analyse de l'ADN.

Les thalassémies sont un groupe hétérogène d'anémies héréditaires qui ont en commun une synthèse diminuée de l'Hb. Les a-thalassémies correspondent à des mutations avec délétion de 1 à 4 gènes, (présents à 2 différents locus), qui codent les 2 chaînes a de la molécule d'Hb ; l'a-thalassémie est plus fréquente chez les individus du sudest asiatique. Les b-thalassémies se divisent en 2 groupes et correspondent à une synthèse défectueuse de la chaîne b. Dans le groupe b-o, l'ARNm de la chaîne b est absent ou non fonctionnel. Dans le groupe b+, les quantités réduites d'ARNm sont dues à une suppression incomplète du gène b. La b-thalassémie est présente chez toutes les populations mais est plus courante dans les pays méditerranéens, le moyen-orient, et certaines parties de l'Inde et du Pakistan. Le dépistage des porteurs d'a-thalassémie et b-thalassémie mineures asymptomatiques (porteurs) peut être réalisé par l'observation des paramètres des GR. Chez les patients sans carence martiale, une valeur corpusculaire moyenne d'Hb de 20 à 22 pg et des valeurs du VCM de 50 à 70 fl suggèrent le diagnostic de portage. La confirmation de l'état de portage d'une b-thalassémie se fait par la mise en évidence de niveaux élevés d'Hb A2 par électrophorèse. Les niveaux de l'Hb A2 sont normaux chez les porteurs d'a-thalassémie. Le diagnostic prénatal pour les a et les b-thalassémies est possible par les techniques moléculaires. Cependant, la caractérisation exacte du défaut moléculaire est fondamentale.

Référence msd-france.com